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                    抗炎新藥-青藤堿衍生物

                    發(fā)布時間: 2012-07-17  點擊次數(shù): 2039次

                    許多細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor,TNF-α),TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活性,具有雙重作用:一方面在機體免疫調(diào)節(jié)、機體生理功能和抗感染等方面發(fā)揮重要作用,促進(jìn)生理反應(yīng),另一方面若持續(xù)釋放或產(chǎn)生過多則會引起發(fā)熱、休克、惡病質(zhì)、和自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆病、哮喘和皮炎等)。目前已經(jīng)有數(shù)十個TNF-α抑制劑進(jìn)入臨床,是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的一線治療藥物。其中5個主要的產(chǎn)品在2008年的銷售額即達(dá)到了135億美元。但這些TNF-α抑制劑全部是生物大分子,即抗體或單鏈和重組單鏈抗體,生產(chǎn)成本高昂,且一般只能皮下或靜脈用藥。這些藥物主要的治療機理為阻斷已經(jīng)產(chǎn)生的TNF-α的生物學(xué)功能。據(jù)臨床數(shù)據(jù)報道,仍然有70%的病人對此類TNF-α抑制劑沒有反應(yīng)。青藤堿(sinomenine,1)是從青風(fēng)藤(Sinomenium acutum)中分離得到的異喹啉類生物堿,目前已被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,如正青風(fēng)痛寧片、青藤堿緩釋片、鹽酸青藤堿注射劑、毛青藤堿片等。但青藤堿本身生物半衰期較短,對光、熱不夠穩(wěn)定,易分解,因此一般藥劑量偏大,且臨床治療一般需長期口服;因此毒副作用較大,病人較難耐受。許多青藤堿產(chǎn)品已經(jīng)停產(chǎn)。本發(fā)明提供了一類青藤堿衍生物、合成方法及其用途。細(xì)胞學(xué)體外實驗和內(nèi)毒素休克的動物學(xué)實驗都顯示這些青藤堿衍生物的抗炎活性高于青藤堿,而毒副作用小于青藤堿。這些青藤堿衍生物抗炎的作用機制是直接抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生分泌TNF-α,不同于TNF-α的大分子抑制劑。目前已經(jīng)有數(shù)十個TNF-α抑制劑進(jìn)入臨床,是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的一線治療藥物。其中5個主要的產(chǎn)品在2008年的銷售額即達(dá)到了135億美元。因此,從機制上分析,這些青藤堿衍生物能用于治療自身免疫性疾病。

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